《差生守则》讲述的是元气少女顾惜因为爷爷的遗愿入学精英云集的创世学院，却在入学初就被分到全校的差生集中营十三班。入学被惩罚打扫礼堂、救人获得通报批评、篮球馆挑衅事件、考试被认为作弊……每一次的不公正待遇，顾惜都会振作起来，给出差生守则勉励同伴们一定不要向命运屈服。后来在一次偶然的机会里，顾惜发现卫寻的哥哥、同时也是学院前辈的卫桥似乎被创世抹掉了存在的证据，四个人开始调查原因，结果发现贝校长藏了更多的天才全优生启动了一项如何改变人类进化方式的禁止研究，同时年级第一的天才少年沈千墨和十三班意外成了朋友。越来越觉得十三班挑战了学校权威的优等生们用退学做赌注开始向十三班发起挑战，一边是这场充满阴谋的退学之战，一边是寻找学长们下落去解救他们的紧迫关头，十三班和整个学院开始了一场斗智斗勇的旅程。